【摘要】：山黃散為臨床驗方，主要由人工牛黃、冰片、黃連、山豆根等組成，主治功能為清熱解毒、消腫利咽。用于肺胃熱毒熾盛所致的咽喉腫痛、口腔糜爛等癥。由于口腔特殊的生理環境，現用于治療口腔潰瘍的普通制劑如散劑、涂劑等在口腔內停留時間短，難以在病變部位達到持續的有效藥物濃度，因而療效較差。山黃散給藥時存在劑量不易控制、藥物易被唾液稀釋并帶走使作用時間短、療效低等問題。

　　【關鍵詞】：山黃口腔貼片,正交試驗,黏附力,釋藥速率

　　目的 制備用于治療口腔潰瘍的山黃口腔貼片。方法 以口腔貼片的黏附力、藥物釋放速率等為指標，通過正交實驗，篩選口腔貼片的處方。結果 篩選得到優化處方為：淀粉與微晶纖維素的質量比為3∶2，羥丙甲纖維素(K15M CR)用量為15%。山黃方中部分藥材提取后得干浸膏粉，加入方中其他藥材細粉及上述輔料，以體積分數70%乙醇為潤濕劑，濕法制粒并壓片，片的一面涂防粘層。其體外黏附力及釋藥速率均較理想。結論 所篩選的山黃口腔貼片處方穩定可行。

　　為了更好地適應口腔用藥的要求，保證藥物在口腔中不受唾液的干擾，本研究將山黃散研制成具有定位、延效、單向給藥特點的口腔生物黏附貼片，使藥物與口腔黏膜表面產生較長時間的緊密接觸，延長藥物在病灶部位的作用時間，有效對抗唾液沖刷，充分發揮藥物的治療作用，從而提高療效。在對山黃口腔貼片的制備的影響因素進行單因素考察后，采用正交試驗篩選其處方。

　　1 儀器與試藥

　　ZP19旋轉式壓片機(上海天馬制藥機械廠);黏附力測定裝置(自制);BS224S型萬分之一電子天平(Sartorius)。

　　羥丙甲纖維素(HPMC):K4M、K15M、K100M，乙基纖維素(EC:E5，上海卡樂康);卡波普(CP940，美國諾譽化工);羧甲基纖維素鈉(CMCNa，上海昌為醫藥輔料技術有限公司);微晶纖維素(MCC)、乳糖、糊精、淀粉等為藥用輔料;其余試劑均為分析純。

　　2 實驗部分

　　2.1 體外黏附力的測定

　　參考文獻[1,2]的方法，以體外黏附力為重要的評價指標對生物黏附性能的材料進行篩選。采用文獻[3]的黏附力測定裝置 (如圖1)。

　　1、2.玻片; 3.雞蛋膜; 4.片; 5.塑料袋; 6.輸液裝置

　　用塑料袋中水的質量來測定藥片與生物膜之間的黏附力。將待測藥片的一面粘貼于玻片1上,取新鮮的雞蛋殼膜用人工唾液(Na2HPO4 2.38 g,KH2PO4 0.19 g,NaCl 0.8 g溶于1 000 mL水中配制而成)浸泡約45 min后,剪取1 cm2粘貼于玻片2上,用少量人工唾液將藥片表面潤濕后,迅速將粘有雞蛋膜的玻片2覆蓋于其上,使雞蛋膜與藥片緊密接觸,同時施加外力1 N,持續5 min。5 min后撤去外力,調整輸液流量為2滴/s,稱量玻片2脫落時塑料袋中的水與玻片2的總質量,即為藥片黏附力的大小。

　　2.2 山黃口腔貼片藥物釋放性能的研究

　　采用瓊脂基質測定法[4-7]：林格液加入瓊脂粉，水浴加熱，稍放冷后傾入豎直的刻度試管中，放至冷凝作為模擬皮膚的基質，備用。取山黃貼片將釋藥面貼于試管的瓊脂面，每支1片，定時測定藥物(小檗堿等黃色成分)在基質中擴散遷移的距離，計算藥物的釋放速率。

　　2.3 山黃口腔貼片的制備

　　將山豆根、黃連等藥材的醇提物濃縮干燥得干膏粉，以體積分數70%乙醇潤濕，取人工牛黃等藥材粉碎，過篩，與其余輔料混合制軟材，制顆粒，干燥，整粒。冰片用適量乙醇溶解，噴于干燥顆粒上，密閉吸收，干燥，壓制成薄藥片，用含鈦白粉的質量分數10%EC乙醇溶液，在片的一面涂一層薄膜作為防黏層，自然干燥。

　　2.4 黏附劑的選擇

　　2.4.1 不同種類生物黏附劑的篩選[8] 分別對CP940、HPMC和CMCNa 3種生物黏附劑進行篩選。其他條件不變，考察黏附劑的種類及組成對體外黏附力與釋藥速率的影響，結果見表1及圖2。

　　表1 不同黏附劑對山黃口腔貼片體外黏附力與釋藥速率的影響(略)

　　Table 1 Effect of different adhesives on in vitro adhesion and diffusion rate of Shanhuang oral mucoadhesive patch

　　圖2 不同黏附劑對山黃口腔貼片釋藥速率的影響(略)

　　Figure 2 Effect of different adhesives on diffusion rate of Shanhuang oral mucoadhesive patch

　　從表1及圖2可見：CP940與CMCNa混合使用，黏附力最強;HPMC和CMCNa混合使用，黏附力最弱。由于CMCNa吸水性強，造成制粒困難，因此不采用CMCNa作黏附劑。單用CP940的黏附力強，但釋藥速率較慢，且釋藥7 h后貼片吸水較少，片形還是結實完整的，不利于藥物的釋放。采用HPMC黏附力大小適中，釋藥速率最快，原因可能是HPMC吸水膨脹形成凝膠后利于藥物擴散和溶出。從黏附力和釋藥速率等方面綜合考慮選用HPMC作為黏附材料。

　　2.4.2 不同型號HPMC的篩選 固定處方其他條件，考察用量為15%的不同型號HPMC對口腔貼片黏附力、釋藥速率的影響，結果見表2。

　　表2 不同型號HPMC對山黃口腔貼片體外黏附力與釋藥速率的影響(略)

　　Table 2 Effect of different HPMC type on in vitro adhesion and diffusion rate of Shanhuang patch

　　由表2可見：隨著HPMC黏度的增加，貼片的黏附力增大;在測定貼片的黏附力時，低黏度的HPMC(K100LV CR型)制備的貼片硬度較小，易碎，黏附力較小;高黏度的HPMC(K15MCR型)與同比例的CP940制得的貼片黏附力大小相當;但不同型號的HPMC對釋藥速率的影響不大。

　　2.4.3 HPMC用量的研究 文獻[1]報道:口腔黏附貼片在口腔中應緩慢溶蝕，停留時間約為1 h。本文考察了HPMC(K15MCR型)用量(占輔料總量比例分別為10%、15%、20%和25%)對山黃口腔貼片各項指標的影響(見表3)。結果表明，相同型號的HPMC、不同的用量對貼片的黏附力有較大影響。

　　表3 HPMC(K15MCR型)用量對山黃口腔貼片的黏附力與釋藥速率的影響(略)

　　Table 3 Effect of different HPMC amount on in vitro adhesion and diffusion rate of Shanhuang patch

　　2.5 填充劑的選擇及淀粉微晶纖維素的比例的研究

　　根據山黃散用于治療口腔潰瘍的臨床用量折算得到口腔貼片的含藥量后，為了所制得的口腔貼片薄且片面大小適中、方便使用并減少用藥次數，不能加入過多輔料。由于本方所得稠膏黏度很大，且需加入大量輔料才能制得顆粒，故先制備干膏粉，再用高濃度乙醇作為潤濕劑，加入固定量的適宜填充劑制軟材、制粒，壓片。對糊精、MCC、乳糖、淀粉等進行了考察。干浸膏粉具有很強的吸濕性，加入乳糖和糊精等可溶性輔料無法制成適宜的軟材并制粒。淀粉吸收性能好，但是可壓性較差，與微晶纖維素按一定比例混合，壓得的片外觀光潔，因此選定淀粉和MCC作為貼片的填充劑兼崩解劑。采用淀粉與MCC混合物制備山黃口腔貼片，其質量比分別為2∶3，3∶2，4∶1和5∶0，結果表明淀粉與MCC的比例對制粒與壓片成型有一定影響(見表4)。

　　表4 不同填充劑對山黃口腔貼片制粒成型的影響(略)

　　Table 4 Effect of different fillers on the formulation of Shanhuang patch

　　2.6 正交試驗

　　2.6.1 正交試驗的因素水平表 根據上述單因素試驗結果，確定淀粉與MCC的比例、HPMC型號、HPMC用量為3個主要影響因素，選用L9(34)表進行正交實驗。以貼片黏附力和釋藥速率為考察指標，采用綜合評分法，以最優結果為100分，按公式計算綜合得分作為綜合指標篩選處方：綜合分=黏附力得分×0.6+釋藥速率得分×0.4。實驗設計及結果見表5，表6。

　　表5 因素和水平表(略)

　　Table 5 Factors and levels

　　由表6可見：因素C的極差最大，即HPMC的用量對黏附力和釋藥速率的綜合影響最大，而因素B即HPMC的型號對結果影響最小。各因素對藥物黏附力和釋藥速率的綜合影響順序為C>A>B，因此，從綜合得分最高的實驗得到口腔黏附片的最佳處方為A2B2C2，即：淀粉與MCC的質量比為3∶2，HPMC(K15M CR)作為黏附劑，用量為15%。

　　表6 正交試驗結果(略)

　　Table 6 Orthogonal design

　　2.6.2 處方工藝驗證 按篩選得到的最佳處方及工藝進行放大試制山黃口腔貼片3批。制得表面光潔無麻點的黃色藥片，背襯層為白色光滑潔面;測得3批貼片的體外黏附力分別為(3.012±0.24) g/cm2、 (3.189±0.08) g/cm2、 (3.106±0.19) g/cm2。

　　3 討論

　　本文將用于治療口腔潰瘍的山黃散制成大小適宜的薄片狀口腔貼片，每日給藥3次、每次1片。藥片薄而輕，減少了口腔黏膜局部的異物感，增加了患者的適應性。該貼片能較好地黏附于潰瘍部位，不易移動，可在局部維持較高的藥物濃度，且該制劑具有攜帶和使用方便等優點。

　　本文對口腔貼片的體外釋放度測定方法進行了考察。由于該制劑由多味藥材組成，有效成分復雜，相互干擾大，參照藥典中的體外釋放度的測定方法無法找到一個合適的指標成分對其進行有效的檢測。因此，本文采用瓊脂基質測定法，檢測藥片在瓊脂基質中的擴散程度，據此計算貼片的釋藥速率。

　　所選用的黏附劑HPMC吸水后膨脹，用藥后又因唾液的作用，使黏附片黏附時間縮短。為克服這一缺點，增強釋藥單向性，經多次探索，在片的一面涂一層水不溶性EC膜作為防黏層，使用藥后藥物只向病灶方向釋放，既起到了定位、延效、單向釋藥的效果，又減輕了不良氣味及副作用。

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