阿爾茨海默病(AD)是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，以進(jìn)行性近期記憶障礙為主要臨床癥狀，病因未明。其病理顯示腦部有彌漫性萎縮，血腦屏 障(blood brain barrier,BBB)有缺損。國內(nèi)外很少有報道大腦萎縮與BBB的關(guān)系，究竟是大腦萎縮引起B(yǎng)BB通透性的升高，使病原體和血液循環(huán)過程中具有潛在危 害的小分子透過BBB〔1〕;還是BBB通透性的升高引起腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致大腦萎縮還不清楚。本文主要探討二者的關(guān)系。

　　【關(guān)鍵詞】 腦萎縮,血腦屏障,阿爾茨海默病

　　1 大腦萎縮在AD中的表現(xiàn)

　　AD病理顯示腦部有彌漫性萎縮，組織病理學(xué)可發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)和基底節(jié)內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞廣泛脫失，殘存神經(jīng)細(xì)胞突觸不明顯，星形細(xì)胞增生，老年斑存在，神經(jīng)無 顆粒空泡變性和神經(jīng)纖維纏結(jié)等〔2，3〕。隨著正常老化，大腦的神經(jīng)細(xì)胞不斷減少。海馬的神經(jīng)細(xì)胞減少可以達(dá)10%～60%，大腦皮層各部位神經(jīng)元的缺失 以顳葉上部最多，達(dá)55%〔4〕。

　　很多老年癡呆患者前期臨床癥狀并不明顯，因為大腦的一些代償機(jī)制可以延緩與年齡相關(guān)的某些臨床表現(xiàn)，如神經(jīng)細(xì)胞的可塑性，包括沒有病變的剩余神 經(jīng)細(xì)胞樹突代償性延長和數(shù)目增多，這樣可以延緩神經(jīng)細(xì)胞的減少和變性。在AD中也有樹狀樹突的可塑現(xiàn)象，這或許是生物學(xué)保護(hù)功能的嘗試〔4〕。

　　神經(jīng)心理學(xué)研究表明,人類的不同認(rèn)知功能對應(yīng)著大腦不同的皮質(zhì)區(qū)域:語言能力、計算力和執(zhí)行功能與額葉、顳葉前部及其對應(yīng)的皮質(zhì)下白質(zhì)纖維有關(guān)，內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)主管記憶。經(jīng)研究，AD患者記憶力的明顯衰退與其海馬萎縮相對應(yīng),提示二者相關(guān)〔5〕。

　　2 BBB在AD中的變化

　　BBB是一個介于血液與腦及脊髓之間的通透性較低的有選擇性通過能力的動態(tài)界面，選擇性的阻止某些物質(zhì)由血入腦，保證腦內(nèi)環(huán)境的高度穩(wěn)定性 〔6〕，它可以自動地調(diào)節(jié)來自周圍循環(huán)血液中的物質(zhì)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以便適應(yīng)外源性刺激，如疼痛、炎癥和缺氧等〔7〕,BBB的破壞是引發(fā)一系列腦組織 損傷的關(guān)鍵因素，是腦源性疾病發(fā)生、發(fā)展的重要原因之一〔8〕。BBB的缺損是AD常見的病理表現(xiàn)〔9〕。

　　BBB的改變在AD的發(fā)病和治療中起重要作用。Matsumoto等〔10〕檢測了42個AD病人BBB的損傷情況及其對血漿和腦脊液β淀粉 樣蛋白(Aβ)的影響。他們把白蛋白的比率作為BBB通透性的標(biāo)志，分析BBB是否與癡呆的嚴(yán)重性相關(guān)，同時檢測載脂蛋白E亞型數(shù)量，腦脊液總tau蛋 白，腦脊液和血漿Aβ140,Aβ142以及腦脊液Aβ40、Aβ42與血漿Aβ40、Aβ42的比值。結(jié)果顯示白蛋白的比率與顳葉中間層的萎縮呈正 相關(guān)，與其他參數(shù)無關(guān)，得出結(jié)論：BBB的通透性與顳葉中間層的萎縮過程有關(guān)，而BBB的改變并不影響Aβ蛋白透過BBB。

　　眾所周知，Aβ存在于腦脊液和血漿中,是體液的正常組成成分。Aβ源于β淀粉樣前體蛋白(APP),為通過一系列酶促反應(yīng)降解APP釋放的一 種可溶性產(chǎn)物〔11〕。Aβ沉積在AD發(fā)病中的關(guān)鍵性已被證實，其表達(dá)在AD病人腦內(nèi)是增高的〔12〕，但是除了腦血管淀粉樣沉積外，AD病人大腦微血管 高度變化很多獨立于Aβ的沉積，因此AD的致病機(jī)制并不拘泥于Aβ沉積。再者，在正常生理情況下BBB只允許氣體分子及相對質(zhì)量<0.16 ku的脂溶性小分子通過〔13〕,而Aβ相對分子質(zhì)量約為4.2 ×103(4.2 kD)〔14〕，Aβ是如何透過BBB與腦神經(jīng)起作用的呢?有人提出，Aβ作用于BBB的緊密連接蛋白，這種復(fù)雜的作用可能改變了BBB的整體性和神經(jīng)病 理表現(xiàn)〔15〕，但是也有人認(rèn)為在AD中Aβ透過BBB與BBB的變化無關(guān)〔10〕。作為AD老年斑核心成分的Aβ不管是否與BBB的變化有關(guān)，可以肯定 的是外源性Aβ可以從循環(huán)系統(tǒng)透過BBB〔16〕，但尚需可靠的證據(jù)證明BBB與Aβ在AD的致病機(jī)制中的相關(guān)性。

　　總之，大部分AD患者BBB的通透性是升高的，但造成其通透性升高的機(jī)制還有待研究。

　　3 大腦萎縮與BBB

　　腦萎縮病因復(fù)雜,起病緩慢、病程長、進(jìn)展慢、不易察覺,而且隨著萎縮程度的加重,將逐漸影響患者的顱腦功能,甚至嚴(yán)重影響患者的正常生活和工作〔17〕。引起腦萎縮的致病因素可概括為腦血管病變和腦內(nèi)炎癥反應(yīng)。

　　已證實不管是腦缺血還是出血均會損傷BBB。劉柯等〔18〕研究老齡大鼠腦缺血再灌注BBB損傷的變化，采用大腦中動脈栓塞法復(fù)制局灶性腦缺血 模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦水腫和BBB損傷隨著再灌注時間的延長而加重;馮華等〔19〕通過大鼠枕大池自體血注入法制備大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)后腦血管痙攣 (CVS) 模型，發(fā)現(xiàn)在SAH早期即可觀察到BBB的損害，孫偉等〔20〕研究大鼠局灶性腦缺血再灌注模型BBB超微結(jié)構(gòu)和Occludin(一種封閉蛋白)的變 化,發(fā)現(xiàn)在腦缺血再灌注過程中BBB的超微結(jié)構(gòu)損傷及Occludin的表達(dá)下降加重了缺血再灌注損傷。總之，在腦缺血或出血過程中伴隨著BBB通透性的 改變。

　　血管性癡呆(VD)與腦血管病的總體特征相關(guān)，上述腦血管病變一定程度上可致繼發(fā)性癡呆，而AD屬中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病,與腦血管病變沒有必然的 聯(lián)系。很多學(xué)者認(rèn)為腦內(nèi)炎癥反應(yīng)是AD的致病機(jī)制。Matsumoto等〔21〕研究認(rèn)為硬膜內(nèi)的炎癥反應(yīng)在AD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，他們以腦脊液與 血清IgG的比值表示與AD嚴(yán)重性相關(guān)的指數(shù)，結(jié)果顯示IgG指數(shù)與顳葉中間層的萎縮有關(guān)，認(rèn)為硬膜內(nèi)炎癥增加了顳葉萎縮在AD中的嚴(yán)重性;Ryu等 〔22〕研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)注射Aβ142或Aβ142與纖維蛋白原可以刺激大鼠海馬，顯示小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)可以加速血液蛋白的外滲，使炎癥反應(yīng)擴(kuò)大， 引起AD大腦神經(jīng)炎癥損傷。

　　越來越多的學(xué)者傾向AD的致病機(jī)制是腦內(nèi)的一種炎癥反應(yīng)，是否可以這樣認(rèn)為：腦內(nèi)炎癥反應(yīng)在AD發(fā)病過程中逐漸引起B(yǎng)BB損傷，致BBB通透性升高，各種炎性介質(zhì)透過BBB作用于腦組織，最終引起大腦萎縮。

　　4 結(jié) 語

　　大腦萎縮和BBB通透性的改變在腦源性疾病中很常見，且常同時出現(xiàn)，二者的相互關(guān)系可概括為三種情況：①首先出現(xiàn)大腦神經(jīng)細(xì)胞的缺失導(dǎo)致萎縮， 然后緩慢影響B(tài)BB的通透性;②腦血管病變直接引起B(yǎng)BB通透性的改變，治療不及時、病情遷延出現(xiàn)大腦萎縮;③在腦內(nèi)炎癥反應(yīng)下同時出現(xiàn)BBB缺損和大腦 萎縮。當(dāng)然，不管誰因誰果最終都會因二者復(fù)雜的相互作用而使病情加重，就大腦萎縮和BBB的關(guān)系問題應(yīng)該聯(lián)系其病因分析似更合理。

　　【參考文獻(xiàn)】

　　1 Chou W，Messing RO. Hypertensive encephalopathy and the bloodbrain barrier：is δPKC a gatekeeper?〔J〕.J Clin Invest,2008;118(1)：1720.

　　2 童坦君，張宗玉，主編.醫(yī)學(xué)老年學(xué)〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006;12：50613.

　　3 郭云良，孫 偉，王秀美.老年醫(yī)學(xué)〔M〕.青島：青島出版社，2003;7：18691.

　　4 陳灝珠，主譯.默克老年病手冊〔M〕.第3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：3146.

　　5 張 鋒，楊 超.老年性癡呆與血管性癡呆臨床MRI 對比研究〔J〕.航空航天醫(yī)藥，2006;17 (4)：6024.

　　6 陸 榕,孫 進(jìn),趙春順，等.轉(zhuǎn)運蛋白在藥物血腦屏障轉(zhuǎn)運中的重要作用〔J〕.中國新藥與臨床雜志，2007;26(1)：6471.

　　7 McCaffrey G，Seelbach MJ，Staatz WD，et al.Occludin oligomeric assembly at tight junctions of the bloodbrain barrier is disrupted by peripheral inflammatory hyperalgesia〔J〕.J Neurochem，2008;106(6):2395409.

　　8 丁 興,詹 瑧.中藥對血腦屏障干預(yù)作用的研究進(jìn)展〔J〕.中草藥，2006;37(10)：附13.

　　9 Clifford PM，Zarrabi S，Siu G,et al. Abeta peptides can enter the brain through a defective bloodbrain barrier and bind selectively to neurons〔J〕.Brain Res，2007;1142(20):22336.

　　10 Matsumoto Y，Yanase D，NoguchiShinohara M,et al. Bloodbrain barrier permeability correlates with medial temporal lobe atrophy but not with amyloidbeta protein transport across the bloodbrain barrier in Alzheimer′s disease〔J〕.Dement Geriatr Cogn Disord，2007;23(4):2415.

　　11 張 亮,李金蓮,龐有旺.小膠質(zhì)細(xì)胞和炎癥作用參與老年癡呆癥的研究進(jìn)展〔J〕.神經(jīng)解剖學(xué)雜志，2006;22(5):5835.

　　12 Banks WA，F(xiàn)arr SA，Morley JE，et al. Antiamyloid beta protein antibody passage across the bloodbrain barrier in the SAMP8 mouse model of Alzheimer′s disease：an agerelated selective uptake with reversad of learning impairment〔J〕.Exp Neurol，2007;206(2):24856.

　　13 周建平,孫曼霽.蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域的跨血腦屏障藥物遞送〔J〕.中國藥理學(xué)通報，2007;23(11):14014.

　　14 翁 文,羅煥敏,高 勤.β淀粉樣蛋白及相關(guān)老年性癡呆治療藥物研究進(jìn)展〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2007;27(19)：9068.

　　15 Romanitan MO，Popescu BO，Winblad B,et al.Occludin is overexpressed in Alzheimer′s disease and vascular dementia[J]. J Cell Mol Med，2007;11(3):56979.

　　16 Donahue JE，F(xiàn)laherty SL，Johanson CE,et al. RAGE，LRP1，and amyloidbeta protein in Alzheimer′s disease〔J〕.Acta Neuropathol，2006;112(4):40515.

　　17 李傳富,周康源.計算機(jī)自動定量診斷腦萎縮的初步研究〔J〕.中華放射學(xué)雜志，2006;40(6)：6427.

　　18 劉 柯，王明航，李建生，等.老齡大鼠腦缺血再灌注血腦屏障損傷的變化及意義〔J〕.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2005;22(5)：4135.

　　19 馮 華，王憲榮，章 翔，等.大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦局部血流量與血腦屏障動態(tài)變化〔J〕.中華神經(jīng)外科雜志，2002;18(4)：2425.

　　20 孫 偉，楊鯤鵬,盛 利，等.大鼠局灶性腦缺血再灌注血腦屏障超微結(jié)構(gòu)及緊密連接蛋白Occludin 變化的研究〔J〕.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2007;24(4)：4258.

　　21 Matsumoto Y，Yanase D，NoguchiShinohara M,et al. Cerebrospinal fluid/serum IgG index is correlated with medial temporal lobe atrophy in Alzheimer′s disease〔J〕.Dement Geriatr Cogn Disord，2008;25(2):1447.

　　22 Ryu JK，Mc Larnon JG.A leaky bloodbrain barrier，fibrinogen infiltration and microglial reactivity in inflamed Alzheimer′s disease brain〔J〕. J Cell Mol Med，2008;24〔Epub ahead of print〕.

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